Descubren cómo el óvulo destruye deliberadamente una parte del espermatozoide

A los pocos minutos de la fecundación, el óvulo de una mosca de la fruta se convierte en el escenario de una batalla de sexos. El óvulo ataca y destruye las "centrales energéticas" celulares, o mitocondrias, del espermatozoide que lo había fecundado, de modo que solo quedan sus propias mitocondrias. Estos hallazgos de un nuevo estudio del Instituto Weizmann de Ciencias, publicado en Nature Communications, podrían proporcionar información sobre tratamientos de fertilización avanzados y arrojar luz sobre un misterio de larga data: ¿cómo y por qué heredamos todas nuestras mitocondrias de nuestras madres?

Las mitocondrias paternas desaparecen poco después de la fecundación en prácticamente todas las especies, desde las plantas que se reproducen sexualmente hasta los hongos y los insectos y los mamíferos, incluidos los seres humanos. Una teoría sostiene que las mitocondrias paternas simplemente se diluyen en las mitocondrias maternas, que son mucho más abundantes, pero otra sugiere que el óvulo las elimina activamente.

Hace aproximadamente una década, el laboratorio del profesor Eli Arama en el Departamento de Genética Molecular de Weizmann proporcionó evidencia crucial a favor de la teoría de la eliminación activa. El nuevo estudio, dirigido por la estudiante de doctorado Sharon Ben-Hur, revela los detalles moleculares de esta eliminación, mostrando que el óvulo lanza un ataque deliberado y dirigido a las mitocondrias del espermatozoide.

"Es posible que las mitocondrias paternas contengan componentes nocivos, pero también podrían contener ciertos dones del padre", afirma Arama. "De cualquier manera, su descomposición puede afectar de manera crucial al desarrollo embrionario".

El esperma de la mosca de la fruta, o Drosophila, es uno de los más grandes de la naturaleza, lo que lo convierte en un excelente modelo para estos estudios. Sus mitocondrias no están dispersas, sino fusionadas a lo largo de su cola en una única estructura alargada. Sin embargo, el óvulo de la mosca de la fruta, como demostró el equipo, logra destruir incluso esta gran formación.

Ben-Hur y sus colegas descubrieron que, tan pronto como el espermatozoide penetra en el óvulo, es recibido por enjambres de cúmulos de vesículas. De una manera que es obviamente intencional y preprogramada, estos cúmulos se fusionan inmediatamente para formar una vaina vesicular que cubre toda la longitud de la cola del espermatozoide. A continuación, la estructura mitocondrial de la cola del espermatozoide se descompone, con vaina y todo, en trozos más pequeños.

Después de estudiar miles de embriones de moscas de la fruta, Ben-Hur y su equipo se sorprendieron al descubrir que las vesículas que forman la vaina contienen moléculas que intervienen en la inmunidad innata. Investigaciones posteriores demostraron que la superficie exterior de las vainas vesiculares alberga grandes cantidades de una proteína llamada Rubicon, que se sabe que desempeña un papel en una vía inmunitaria llamada fagocitosis asociada a LC3 o, para abreviar, LAP, que se sabe que funciona contra los microbios invasores.

Este descubrimiento llevó a los investigadores a descifrar toda la vía implicada en la degradación de las mitocondrias y a revelar que, en efecto, es similar a la LAP. Además, tal como ocurre dentro de las células inmunitarias que atacan a los microbios, el paso final de la LAP en el óvulo implica el reclutamiento de lisosomas, los orgánulos de reciclaje de la célula, que completan la degradación de las mitocondrias.

"Descubrimos que el óvulo reutiliza una vía de inmunidad innata para destruir las mitocondrias paternas. En cierto modo, las trata como intrusos peligrosos", afirma Ben-Hur. Este descubrimiento del recurso del óvulo a mecanismos antimicrobianos encaja con la hipótesis predominante sobre los orígenes primordiales de las mitocondrias: en el pasado antiguo, las mitocondrias podrían haber comenzado como bacterias que invadieron las células de un organismo superior y se quedaron porque la invasión resultó beneficiosa para ambas partes.

Al explicar cómo el óvulo gestiona la destrucción de estructuras tan enormes como las mitocondrias paternas de la mosca de la fruta, el estudio podría abrir una nueva dirección de investigación en biología celular. Sus hallazgos podrían orientar la búsqueda de formas hasta ahora desconocidas en las que las células degradan estructuras grandes, como orgánulos enteros dañados.

El estudio también podría ofrecer nuevas pistas sobre por qué es necesario destruir las mitocondrias paternas. Una explicación común se relaciona con la necesidad de la célula de mantener la compatibilidad entre sus dos genomas: uno en el núcleo, que resulta de una fusión del ADN materno y paterno, y otro, diferente, en las mitocondrias. Según esta explicación, dicha compatibilidad debería ser más fácil de lograr cuando todas las mitocondrias llevan solo ADN materno, ya que demasiados ADN diferentes podrían colisionar. Sin embargo, esa podría no ser toda la historia. Las mitocondrias paternas son ampliamente superadas en número por las maternas, y su descomposición, tanto en las moscas de la fruta como en los humanos, ocurre mucho después de que se haya eliminado su ADN.

"El hecho de que el óvulo recurra a mecanismos sorprendentemente agresivos para destruir las mitocondrias paternas sugiere una urgencia", dice Arama. "Una posible razón es que estas mitocondrias podrían contener ciertos componentes no pertenecientes al ADN, como el ARN, que son perjudiciales para el embrión, o, por otro lado, pequeñas moléculas no genéticas que se liberan gracias a la destrucción de las mitocondrias y podrían ser vitales para el desarrollo del embrión". De hecho, cuando Ben-Hur creó embriones de mosca mutantes sin la proteína Rubicon, estos embriones no destruyeron las mitocondrias paternas y no se desarrollaron adecuadamente.

¿Las mitocondrias paternas de los seres humanos y otros mamíferos se destruyen mediante los mismos mecanismos que en las moscas de la fruta? Ya han surgido ciertas similitudes, incluida la expresión de la molécula LC3 en las mitocondrias paternas y la presencia de cúmulos de vesículas en las proximidades de la cola del espermatozoide de los mamíferos después de la fertilización.

Si estas similitudes se confirman en estudios posteriores, podrían ayudar a mejorar los tratamientos de fertilidad de última generación. Por ejemplo, en una técnica común de FIV, se inyecta un solo espermatozoide en el óvulo para aumentar la probabilidad de fertilización, en lugar de exponer el óvulo a múltiples espermatozoides en un tubo de ensayo.

Sin embargo, la evidencia de otras áreas de la biología celular sugiere que un espermatozoide inyectado podría carecer de los marcadores necesarios para la destrucción de sus mitocondrias, marcadores que habría adquirido si hubiera penetrado en el óvulo de forma espontánea. La adición de estos marcadores podría contribuir potencialmente al éxito del tratamiento.

Otros tratamientos de fertilidad implican la sustitución de las mitocondrias del óvulo por las de un donante, por ejemplo, cuando se sabe que las mitocondrias maternas son portadoras de una mutación que causa una enfermedad. En esos casos, comprender los mecanismos de destrucción mitocondrial puede ayudar a garantizar que las mitocondrias del donante se integren correctamente en el óvulo fecundado.

En el estudio también participaron Shoshana Sernik, Sara Afar, la Dra. Alina Kolpakova, el Dr. Yoav Politi, el Dr. Liron Gal, la Dra. Anat Florentin, el Prof. Shmuel Pietrokovski, el Dr. Eyal Schejter y la Dra. Keren Yacobi-Sharon del Departamento de Genética Molecular; Ofra Golani y el Dr. Ehud Sivan del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida; la Dra. Nili Dezorella del Departamento de Apoyo a la Investigación Química; y el Dr. David Morgenstern del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel.